EGFR

英文名称：Epidermal growth factor receptor

作者：夏成青 方娟

概述：

EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，为erbB(HER)家族中4个成员之一，因而又被称为erbBl/HERl，这一家族另外3个成员分别为erbB2/HER2、erbB3/HER3、erbB4/HER4。EGFR基因位于染色体7p11.2，大小约200 kb，包含28个外显子，其中外显子18～24编码受体酪氨酸激酶功能区。EGFR是一个促癌基因。EGFR基因变异导致的信号激活在许多肿瘤的发展过程中出现，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌、肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、脑癌等。EGFR激活突变、EGFR基因扩增、受体高表达以及EGFR配体（EGF和TGF-α）高表达等都可能导致癌症中EGFR酪氨酸激酶活性增强。
EGFR在亚裔人群中非小细胞肺癌的突变率约为50%，欧美裔人群突变率约为10%。迄今，在EGFR酪氨酸激酶区已检测到了至少60种不同的突变，且大多发生在编码EGFR酪氨酸激酶区的外显子18-21上，主要的突变形式包括外显子18 G719X突变，外显子19缺失突变，外显子20 S768I突变、T790M突变以及D770-N77linsNPG突变，外显子21 L858R突变及L861Q突变。其中T790M继发突变可见于约50%一代EGFR TKIs耐药患者中，另外C797S突变常见于三代EGFR TKI药物AZD9291(奥希替尼)耐药患者。

检测机构：

杭州千麦医学检验所有限公司

靶向药物：

吉非替尼: FDA已经批准EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼用于于治疗EGFR敏感突变（L858R突变和19号外显子缺失突变）的非小细胞肺癌（NSCLC）；临床数据显示，EGFR第19号外显子插入突变的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼敏感；临床前数据显示，第20号外显子的插入突变对可逆性TKI抑制剂吉非替尼不敏感。

厄洛替尼：FDA已经批准EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）厄洛替尼用于于治疗EGFR敏感突变（L858R突变和19号外显子缺失突变）的非小细胞肺癌（NSCLC）；临床数据显示，EGFR第19号外显子插入突变的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼敏感；临床前数据显示，第20号外显子的插入突变对TKI抑制剂厄洛替尼不敏感。

阿法替尼：FDA已经批准EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿法替尼用于于治疗EGFR敏感突变（L858R突变和19号外显子缺失突变）的非小细胞肺癌（NSCLC）；临床数据显示，EGFR第19号外显子插入突变的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼敏感；临床前数据显示，第20号外显子的插入突变对TKI抑制剂阿法替尼不敏感。 

奥希替尼：尽管EGFR阳性的NSCLC经EGFR TKI治疗后会有较好的缓解并可增加无进展生存期，许多患者在一年之内会产生耐药[PMID:23470965]。肺癌中最常见的EGFR二次突变是T790M，超过50%的厄洛替尼和吉非替尼耐药和该变异有关。奥希替尼为第三代酪氨酸激酶抑制剂，可以有效抑制EGFR敏感突变和T790M的突变活性，但对野生型EGFR抑制效果不明显[PMID:24893891]。奥希替尼已被FDA批准用于EGFR T790M突变的NSCLC患者，用于EGFR非T790M变异处于临床试验阶段（NCT02228369、NCT01802632）。AURA（NCT01802632）扩大队列结果显示，60例EGFR突变（40%为19外显子缺失，42%为L858R突变，5例T790M突变）的初诊局部晚期或转移性NSCLC患者，接受两种剂量奥希替尼一线治疗获得了良好的效果，其中客观缓解率（ORR）77%，中位无进展生存期（PFS）19.3个月[PMID:27198352]。AURA-Ⅲ（NCT02151981）试验结果显示，一线EGFR TKI治疗进展且存在T790M突变的非小细胞肺癌患者采用奥希替尼治疗的中位PFS以及客观缓解率（ORR）显著优于培美曲塞联合铂类化疗（中位PFS：10.1个月 vs 4.4个月；ORR：71% vs 31%）。

EGFR扩增:非小细胞肺癌患者中，EGFR扩增与EGFR突变[PMID:18304690,26141217,17626639,26722081]和EGFR高表达[PMID:26141217]具有显著相关性，EGFR敏感突变和基因扩增同时发生的NSCLC患者对TKI敏感，并且有研究表明，此类患者比仅携带EGFR敏感突变而未发生扩增的患者对TKI更敏感[PMID:26141217,23557218]。单纯EGFR扩增的NSCLC患者对TKI治疗的效果显著低于携带EGFR敏感突变患者（PFS分别为约4.4个月和9.1-16.3个月）[PMID:18304690,26141217,17626639,26722081]；但对TKI治疗的PFS优于EGFR野生型患者（ PFS：4.4 个月vs 2.0个月; P<0.001）[PMID:23557218,15998907]。 

MET基因扩增是另一种常见的肺癌EGFR TKI耐药机制，约占所有吉非替尼和厄洛替尼耐药患者的20%[PMID:17463250,18093943,25992380,27393507]。其他可能的肺癌EGFR TKI耐药机制还包括ERBB2扩增、PIK3CA突变、BRAF突变、上皮间充质转化等[PMID:24981256]。 

多项临床数据显示，EGFR第20号外显子插入突变患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂不敏感。

副作用：