ROS1

英文名称：ROS1

作者：夏成青 方娟

概述：

ROS1（也称c-ROS），是原癌基因，编码一个属于胰岛素受体亚家族的受体酪氨酸激酶，同时也是一个Ⅰ型内在膜蛋白。ROS1基因的重排最开始是在人脑胶质瘤细胞系里被鉴定出来，后续在其他几个恶性肿瘤里也发现了ROS1基因的重排，如胆管癌、卵巢癌、胃癌和非小细胞肺癌，其中在非小细胞肺癌里的突变频率为1%-2%。ROS1基因可与多个基因发生融合突变，其中最主要的融合伴侣是CD74，ROS1与其他基因发生融合时，一般会保留激酶结构域，而且在断裂点上较为保守。ROS1的重排导致激酶持续激活，上调SHP-1、SHP2以及PI3K、AKT、mTOR、MAPK和ERK信号通路，导致细胞持续增殖，肿瘤发生。编码ROS1受体酪氨酸激酶的癌基因染色体重排构成非小细胞肺癌(NSCLC)的一种独立分子亚型，可能对ROS1激酶抑制剂治疗敏感。
ROS1重排和ALK重排类似也有很多的伙伴基因，形成的融合基因有CD71-ROS1、EZR-ROS1、LRIG3-ROS1、SDC4-ROS1、SLC3A42-ROS1、TPM3-ROS1和FIG-ROS1等。

检测机构：

杭州千麦医学检验所有限公司

靶向药物：

克唑替尼：FDA已批准克唑替尼用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌。有研究显示，尽管ROS1融合的NSCLC患者对克唑替尼敏感，大多数患者可能会在12个月后对克唑替尼耐药。 

卡博替尼：是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，已被FDA批准用于治疗进展性、转移性甲状腺髓样癌和既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌。有报道1例CD74-ROS1融合NSCLC患者对克唑替尼治疗响应26个月后耐药（出现ROS1 D2033N获得性耐药突变），在接受卡博替尼治疗第12周接近完全缓解。另1例ROS1重排的转移性NSCLC患者，接受克唑替尼治疗后疾病进展，对卡博替尼治疗有部分缓解。 

色瑞替尼：是一种ALK，IGF-1R和ROS1的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，已被FDA批准用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌治疗。有报道1例克唑替尼治疗13个月后产生耐药的CD72-ROS1融合NSCLC患者对色瑞替尼有响应。而另1例克唑替尼治疗3个月后病情恶化的ROS1融合NSCLC患者对色瑞替尼无响应。 

劳拉替尼（Lorlatinib）：是一种ALK/ROS1双重抑制剂，Lorlatinib用于治疗ALK+/ROS1+NSCLC患者（41例ALK+，12例ROS1+）的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，总响应率为50%[J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9009)]（NCT01970865）。1例EZR-ROS1融合的NSCLC患者接受克唑替尼治疗22个月后产生耐药，并被检测出ROS1 S1986Y/F突变，该患者接受Lorlatinib治疗三个月后，肿瘤体积缩小（-89%）。

 Entrectinib：Entrectinib是一种ALK、ROS1和NTRK1/2/3抑制剂[PMID:27003761,26457764]。一项Entrectinib用于治疗NTRK1/2/3、ROS1或ALK重排的实体瘤患者（包括ROS1或ALK重排并对克唑替尼耐药的NSCLC患者）的Ⅱ期临床试验（NCT02568267）结果显示，14例携带ROS1重排的实体瘤患者接受Entrectinib治疗的总体客观缓解率（ORR）为86%（95%，CI：60-96），包括2例完全缓解，除1例携带GOPC-ROS1重排的黑色素瘤患者，其他13例为携带不同ROS1重排（SDC4–ROS1、CD74–ROS1等）的非小细胞肺癌患者[PMID:28183697]。接受Entrectinib治疗的患者具有较长时间的临床获益，携带ROS1重排的患者（N=14）其中位持续缓解时间为17.4个月（95%，CI：12.7-未达到），中位无进展生存期为19个月。

副作用：