毛细胞星形细胞瘤

夏成青

Pilocytic Astrocytoma（PA）

毛细胞星形细胞瘤是一种星形细胞肿瘤，具有不同比例的双极毛状细胞，具致密、疏松或黏液区区域，可见罗森塔尔纤维和嗜酸性小体。毛细胞星形细胞瘤与MAPK通路基因改变相关(最常见的是KIAA1549::BRAF基因融合)(CNS WHO 1级)。目前有毛细胞黏液样型星形细胞瘤（PMA）和毛细胞星形细胞瘤伴间变组织学特征。

1. 占脑原发肿瘤的5%，好发于0-20岁，占儿童脑肿瘤的17.6%。可发生于整个神经轴，但最常见于小脑，尤其是儿童；其他部位有视神经、中线位置(脑干、视交叉/下丘脑、基底神经节)和脊髓

2. 临床可见眼突出、视觉丧失、下丘脑功能障碍及间脑综合征，小脑功能障碍，阻塞性脑积水，癫痫及局灶神经功能缺陷。

3. 大体：界限清楚，切面灰白、软，质脆易碎，常在肿瘤内或肿瘤旁形成囊，可见囊壁结节，视神经部位肿瘤课围绕浸润视神经。

4. 镜下肿瘤通常界限清楚，部分病例可见浸润性生长（尤其位于小脑及肿瘤周边），软脑膜的延伸（尤其是位于视神经及小脑的肿瘤）不能被认为是侵袭性行为，血管周围腔隙被填满，多数可见纤维背景中的星形细胞；

5.细胞密度低至中等,肿瘤细胞形态多样，包括多少不等的毛状细胞和少突细胞样细胞，核是圆形的，可以拉长。具有马蹄形核簇的多核细胞常见。
6. 在某些病例中，深染和多形性核明显，但有丝分裂像是罕见。罕见病例有活跃的有丝分裂活动，这可能意味着侵袭性。
常有多少不等的罗森塔尔纤维和嗜酸性颗粒体。
7. 常见黏液样微囊性改变，退行性改变包括钙化、血管透明变和出血。
8.在毛细胞性星形细胞瘤中可以看到不同的组织学模式:
8.1 双相模式：其中富含双极细胞和罗森塔尔纤维的致密区域与富含少突细胞样细胞的疏松和微囊性区域交替出现;双相模式在小脑肿瘤中很常见
8.2 致密毛细胞为主模式：具有丰富的罗森塔尔纤维;致密型常见于成人
8.3 分散模式（dispersed pattern）：富含少突胶质细胞样细胞，类似少突胶质细胞瘤。少突细胞样模式可能与FGFR1改变有关
9. 偶尔，典型的毛细胞星形细胞瘤中可见毛黏液样星形细胞瘤灶，这些被称为“中间瘤（intermediate tumor）”。
10. 罕见的病例也表现为团状栅栏样(海绵母细胞瘤)。
11. 毛细胞性星形细胞瘤可显示血管丰富区，常呈线性排列，并伴有囊状结构的肾小球毛细血管球样结构，或有厚壁透明血管和退行性改变。肾小球样微血管增生排列在囊肿壁，不应提示更高的分级。
12. 梗死样坏死可发生，但缺乏栅栏样坏死。
13. 软脑膜受累可发生于任何部位，有时伴有广泛的结缔组织增生反应。
14. 有些肿瘤广泛浸润，在组织病理学上可能与弥漫性星形细胞瘤相似。
15. 陷入其中的神经元可能被误认为是肿瘤成分。

亚型：

毛黏液样星形细胞瘤：它是一种发生在下丘脑/交叉区域的婴儿期肿瘤，与经典的毛细胞星形细胞瘤相比，具有更高的复发率和较差的预后，并表现出脑脊髓播散的倾向。其形态学特征：单一毛细胞样细胞学、弥漫性粘液样背景、与经典毛细胞性星形细胞瘤相比细胞密度增高。它还具有突出的肿瘤细胞以血管为中心的排列方式，通常缺乏罗森塔尔纤维和嗜酸性颗粒体。
毛细胞星形细胞瘤伴间变组织学特征：
1. 主要发生在成人,平均年龄:32岁;范围:3-75岁，主要累及后窝
2. 具有毛细胞星形细胞瘤形态特征，但表现出活跃的有丝分裂活性伴或不伴坏死
3. 具有不同的遗传特征
3.1 包括BRAF重复(30%)
3.2 种系或体细胞NF1突变(33%)
3.3 核ATRX表达缺失(57%)；
3.4 端粒延长替代机制(69%)。
4. 与总生存期较差相关的特征包括：坏死、次全切除、端粒替代延长和ATRX丢失

诊断标准：

典型毛细胞星形细胞瘤
1. 毛细胞星形细胞瘤的典型组织学特征，如双相紧密和松散的生长模式、毛细胞细胞形态、低增殖活性，有或没有罗森氏纤维和/或嗜酸性颗粒体，或者
2. 低级别毛状星形细胞瘤伴单发MAPK改变，如KIAA1549:BRAF融合
毛黏液星形细胞瘤
   形态单一、松散、黏液样肿瘤，具有毛状细胞学形态和明显的血管中心型模式，通常没有罗森氏纤维和嗜酸性颗粒小体;或
   星形细胞性肿瘤，具有毛状特征和单一的MAPK改变，如KIAA1549::BRAFfusion

1. GFAP、S100、SOX10和OLIG2呈强弥漫阳性。SOX10和OLIG2阳性有助于区分毛细胞星形细胞瘤与室管膜瘤。
2. 许多病例突触素（Syn）阳性，但NFP、NeuN和CgA阴性。
3. CD34通常是阴性的，尽管有报道在下丘脑/交叉区表达。
4. IDH1 . R132H阴性，H3 . k28m (K27M)染色阴性，极少例外。
5. 大多数肿瘤显示SOX10和p16染色弥漫强阳性，P16阴性与预后差有关
6. Ki-67指数通常较低（<5%），只有局部性升高。

1. 在毛细胞星形细胞瘤中最常见的遗传改变是染色体7q34重排，导致KIAA1549::BRAF串联复制和融合。
2. 在少数病例中也发现了其它基因与BRAF融合，表现为各种基因重排(包括缺失和易位)，所有这些都导致BRAF蛋白N端调控区域的丢失，但激酶结构域保留；
3. KIAA1549:BRAF融合(或其他MAPK基因改变)的存在在适当的形态学背景下支持毛细胞星形细胞瘤的诊断。但是，KIAA1549::BRAF融合也发生在弥漫性软脑膜神经细胞肿瘤中
4. 其他MAPK通路基因也可发生改变。

1. 毛样神经胶质增生：（Piloid Gliosis）无疏松、海绵状成分，细胞较少，大量炎症细胞，MAP-2(-)。

2. 毛细胞黏液样星形细胞瘤：单形性小的双极细胞，常见显著血管周围类似室管膜瘤的假菊形团（血管中心模式），显著的黏液样背景，无嗜酸性颗粒小体或Rosenthal纤维。

3. 纤维性（弥漫性）星形细胞瘤：弥漫或浸润性生长，可见继发性结构（如软膜下细胞聚集或神经周围卫星现象），无嗜酸性颗粒小体或Rosenthal纤维，无微囊形成，IDH-1阳性，无BRAF重复。小儿肿瘤可见ATRX缺失及/或H3.3. K27M免疫组化呈阳性。

4. 少突胶质细胞瘤：主要位于皮质的弥漫性浸润，可见继发结构（延伸至软膜下及神经周围卫星现象），1p/19q共同缺失（但小儿肿瘤中常无缺失），成人肿瘤中IDH-1常呈阳性，该肿瘤很少位于小脑及脊椎，位于颅后窝的病例更罕见。

5. 神经节胶质细胞瘤：神经节胶质细胞瘤伴毛细胞样特点，与毛细胞性星形细胞瘤伴内陷的神经节细胞之间有重叠，该肿瘤血管周围可见淋巴细胞浸润，嗜酸性颗粒小体常较显著，神经节细胞成分与毛细胞样成分的比例较高，BRAF V600E呈阳性，无BRAF-KIAA1549融合，累及蛛网膜的肿瘤性神经节细胞CD34呈阳性。

6. 多形性黄色星形细胞瘤：结构致密而非疏松海绵状结构，可见巨细胞、多形性、嗜酸性颗粒小体、无显著Rosenthal纤维，软脑膜富于网状蛋白，血管周围淋巴细胞浸润。常伴有皮质浸润。

7. 胚胎发育不良性神经上皮性肿瘤：位于皮质内，界限清楚的结节伴黏液性背景（奥新兰染色呈阳性），通常呈少突胶质细胞瘤样细胞，仅少数可见明显神经胶质成分，可见结节之间散在漂浮的神经元，软脑膜受累不常见，无双相结构，部分病例可见周围皮质异型增生，通常无Rosenthal纤维或颗粒小体。

8. 第四脑室伴菊形团结构的胶质神经元肿瘤：神经胶质成分类似PA，可见神经性菊形团，血管周围假菊形团Synaptophysin阳性，多数位于成人。

9. 室管膜瘤：颅后窝或脊椎室管膜的小活检标本周围组织中可含有Rosenthal纤维，不同于血管中心性PA的血管周围假菊形团，亦见呈椒盐样的核染色质及偶见真菊形团，无BRAF基因突变或扩增，少部分肿瘤细胞Olig2呈阳性。

10. H3 k27改变的弥漫性中线胶质瘤：在中线，必须排除H3 k27改变的弥漫性中线胶质瘤，尽管罕见的毛细胞星形细胞瘤除了MAPK基因改变外，还获得H3 p.K28M (K27M)突变。

1. 在大多数大型病例中，毛细胞星形细胞瘤即使在多次进展后仍具有良好的总生存期。当完全切除时，毛细胞星形细胞瘤很少复发。由于总体结果良好，通常不建议放疗。
2. 由于大多数肿瘤都含有MAPK通路基因的改变，它们可能对靶向MEK抑制有良好的反应。这些方法的总体长期预后还有待确定。在侵袭性肿瘤和化疗抵抗的情况下，可以考虑活检进行分子检测。
3. 毛粘液样星形细胞瘤可能具有侵袭性。毛细胞星形细胞瘤伴组织学间变的预后意义有待确定。