少突胶质细胞瘤，IDH突变及1q/19q共同缺失

疾病名称：

作者：

夏成青

英文名称：

Oligodendroglioma，IDH-mutant and 1q/19q codeleted

概述：

浸润性缓慢生长伴IDH1或IGH2突变及染色体1p/19q共缺失，形态学肿瘤由少突胶质样细胞构成，WHO 2 级或3级。

发病部位：

在美国中央脑肿瘤登记处(CBTRUS)数据库中登记的5542例组织学定义的少突胶质细胞瘤中，59%位于额叶，14%位于颞叶，10%位于顶叶，1%位于枕叶。

诊断要点：

1.CNS WHO 2级肿瘤患者的中位年龄为41岁，CNS WHO 3级肿瘤患者的中位年龄为47岁。临床表现：可见癫痫及根据部位而定的神经功能缺陷。

2. 大体：肿瘤位于大脑半球皮质，弥漫性生长，界限不清。

3. 组织结构：向脑实质浸润性生长，组织结构多样：

3.1 弥漫性；
3.2 弥漫背景上的界限清楚的高细胞密度结节；
3.3 偶尔胶质瘤病变大，累及2个以上大脑叶；
3.4 肿瘤背景上出现第二种结构，如神经元周围卫星现象、血管周围聚集、软脑膜下聚集；
3.5 界限清楚的软脑膜浸润灶常伴促结缔组织增生反应；
3.6 罕见胶质母细胞瘤样生长方式，表现为拉长的细胞核平行排列呈栅栏状结构；
3.7 偶尔肿瘤细胞围绕血管周围形成假菊型团；

4. 细胞形态：形态多样，少突胶质细胞形态并非诊断的必要条件；

4.1 细胞核呈一致的圆形，体积较正常少突胶质细胞稍大，染色质深染或呈细胡椒盐样；
4.2 福尔马林固定、石蜡包埋切片上显示核膜清晰；
4.3 细胞膜清晰，胞质透亮，围绕位于中央细胞核，形成特征性的蜂窝状或煎鸡蛋样形态（样本快速固定或冰冻对照样本， HE切片没有这种形态特征；
4.4 反应性星形细胞散布于肿瘤中，以肿瘤边缘区为显著；
4.5 可以见到小胖细胞样细胞，称为小胖细胞或迷你胖细胞，常见于 CNS WHO 3级病例；
4.6 少数病例可见黏液细胞或印戒细胞，这些细胞GFAP阴性，个别病例以印戒细胞为主；
4.7 一些病例可见嗜酸粒细胞；
4.8 少数病例可见神经元细胞分化或节细胞胶质瘤样分化；
4.9 偶尔CNS WHO 3级病例可见多核瘤巨细胞甚至肉瘤样区域；
4.10 还可表现为纤维型或胖细胞星形细胞瘤形态。

5. 细胞增殖

5.1 CNS WHO 2级很少或无核分裂像；
5.2 CNS WHO 2级Ki-67指数常<5%，3级常>10%；
5.3 Ki-67≥15%是独立的预后不良指标（生存期短）；
5.4 核分裂像≥5/mm2与生存期短相关。

6. 钙化和变性

6.1 45%CNS WHO 3级病例可见微钙化；
6.2 常见细胞外黏液、微囊性变；
6.3 罕见病例可见明显的促结缔组织增生。

7. 血管床

7.1 鸡爪样致密毛细血管网；
7.2 优势毛细血管间质蒋肿瘤分为小叶状；
7.3 CNS WHO 3级病例可见局灶或散在病理性微血管增生；

7.4 常伴肿瘤内出血。

诊断标准：同时满足下列三个条件即可确诊

1. 弥漫浸润的胶质瘤（无论形态学表现为少突胶质瘤、少突星形细胞瘤、星形细胞瘤或不确定形态学类型）
2. IDH1 132外显子或IDH2 172外显子无义突变
3. 1号染色体短臂和19染色体长臂全长缺失

（如果没有条件做染色体检查，ATRX表达正常可替代1p/19q共缺失）

分级：少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失分 2级和3级两个亚型，但两者没有明确的分级标准，与3级相关的组织形态包括：高细胞密度；显著的核异型、细胞多形性；活跃的核分裂像（≥2.5个/mm2，≥6个/10HPF,物镜视野直径0.55mm）；微血管增生；坏死（伴或不伴栅栏状结构）
少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失，CNS WHO 3级常具有上述数个形态特征.另外，CDKN2A/B纯合丢失可作为少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失，CNS WHO 3级的分子标志
无论形态学表现为少突胶质瘤、少突星形细胞瘤、星形细胞瘤或不确定形态学类型，只要IDH突变和1p/19q共缺失就可以诊断少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失

免疫组织化学染色：

大多数病例IDH1p.R132H阳性表达，可和反应性病变鉴别。MAP2,S100、CD57、OLIGO1、OLIGO2、SOX10常阳性，但星形细胞瘤也阳性表达；混入的星形细胞和肿瘤性胖细胞、胶质纤维性少突胶质细胞GFAP阳性；ATRX表达丢失和p53广泛阳性基本上和1p/19q共缺失相互排除，所以无ATRX表达丢失和p53广泛阳性。

分子标记：

TERT：测序检测。几乎是所有病例有TERT启动子突变
ATRX：测序检测或免疫组化染色。无突变及表达缺失（血管内皮和神经元细胞核阳性可作为内对照）
TP53：测序检查。突变不常见
IDH1：测序检测。或IDH1 p.R132H免疫组化染色。绝大多数突变，免疫组化染色阳性
IDH2：测序检测。IDH1 p.R132H免疫组化染色阴性时必做
1p/19q：

无特定的检测方法是必须的，推荐1p/19q芯片检测（可以检测全臂长）
FISH 或PCR检测某些片段可能会假阳性
拷贝数分析需要足够的细胞含量（>30%)，否则会产生假阴性

IDH1、ATRX免疫组化染色不足以诊断，即使具有典型的形态学
CDKN2A:测序检测。少数3级病例CDKN2A纯合突变，与预后差相关

鉴别诊断：

少突胶质细胞瘤 NOS:典型少突胶质细胞瘤形态，但没有进行IDH突变及1p/19q检测或检测不成功可以诊断为少突胶质细胞瘤 NOS。免疫组化染色IDH1阳性以及ATRX丢失支持少突胶质细胞瘤的诊断，但确诊仍需要1p/19q缺失检测。如果单纯形态学类似少突胶质细胞瘤，IDH为野生型则不能诊断为少突胶质细胞瘤。
少突星形细胞瘤NOS：形态学具有典型的少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤2种形态，但没有进行IDH突变及1p/19q检测或检测不成功可以诊断为少突星形细胞瘤 NOS。双基因型少突星形细胞瘤NEC（dual-genotype oligoastroctomanot elsewhere classified)：表现为两种不同的IDH突变细胞群，一群表现为p53突变和ATRX表达缺失，另一群则表现为1p/19q共缺失。第五版WHO 没有将其分类为独立类型，可暂时称其为双基因型少突星形细胞瘤NEC.

预后：

预后最好的弥漫性胶质瘤，CNS WHO 2级， OS为 188-205.5个月， CNS WHO 3级， OS为119-127.3个月。MCM6指数≥50%，Ki-67指数≥15%与更短的OS相关；FISH检测1q/19p共缺失与早期复发和生存期短相关（包含1q/19p非整臂缺失病例）。该肿瘤对化疗敏感。