疾病名称：
弥漫性儿童型高级别胶质瘤(pHGG)，H3-野生型和IDH-野生型
作者：
夏成青
英文名称：
Diffuse paediatric-type high-grade glioma (pHGG), H3-wildtype and IDH-wildtype
概述：
弥漫性儿童型高级别胶质瘤(pHGG)，H3-野生型和IDH-野生型，是一种具有恶性组织学特征的弥漫性胶质细胞肿瘤，通常发生在儿童、青少年或年轻成人中，组蛋白H3、IDH1和IDH2为野生型，CNS WHO 4级，分为弥漫性儿童型高级别胶质瘤RTK2、弥漫性儿童型高级别胶质瘤RTK1、弥漫性儿童型高级别胶质瘤MYCN等3个亚型。
发病部位：
诊断要点：
1. 发病率不详，H3-野生型和IDH-野生型pHGGs出现在幕上脑、脑干和小脑。不同分子亚型的部位偏好略有不同:pHGG RTK2肿瘤主要累及幕上结构(96%的病例)，pHGG RTK1肿瘤累及幕下脑(82%的病例)和幕下/脑干部位(18%的病例)，pHGG MYCN肿瘤累及幕上脑(86%的病例)和幕下/脑干结构(14%的病例)。
2. 临床表现同其它高级别胶质瘤，可出现癫痫发作、运动或感觉障碍等症状。
3. 大体检查显示脑实质弥漫性浸润导致脑实质破坏，以及软化和色斑，伴出血/坏死区。
4. 组织病理学：
4.1 典型表现为胶质母细胞瘤样恶性肿瘤特征（有丝分裂活性高、血管增生和坏死 ）或原始、未分化形态表现；
4.2 在同一标本中，胶质分化区和原始分化区常同时存在。
4.3 有些病例缺乏血管增生和坏死。
4.4 pHGG MYCN亚型可见弥漫浸润和局限性高密度细胞结节的双相模式，肿瘤通常由具有明显核仁的大细胞组成，并可显示梭形细胞和上皮样细胞的混合成分。
诊断标准：
必要条件
1. 儿童或年轻成人中出现有丝分裂活性的弥散性胶质瘤
2. IDH1、IDH2及H3为野生型
3. 甲基化与pHGG RTK1, pHGG RTK2，或pHGG MYCN一致 ，或 者PDGFRA改变，EGFR改变，或MYCN扩增
支持条件:
1. 微血管增生
2. 坏死，通常栅栏状
3. 免疫组化H3 p.K28me3 (K27me3)阳性
图片：
免疫组织化学染色：
1. GFAP和/或OLIG2的至少局灶性阳性；
2. pHGG MYCN分子亚型的肿瘤可能在很大程度上为胶质标记阴性，而是表达神经元标记；
3. 所有病例均保留H3 p.K28me3 (K27me3)的表达。
2. pHGG MYCN分子亚型的肿瘤可能在很大程度上为胶质标记阴性，而是表达神经元标记；
3. 所有病例均保留H3 p.K28me3 (K27me3)的表达。
分子标记：
1. 经常发生的改变包括PDGFRA扩增或突变、TP53突变、NF1改变、EGFR扩增或突变或MYCN扩增。
2. DNA甲基化分析用于pHGG、H3 -野生型和IDH -野生型的鉴定，它可能有助于指导额外的分子检测。
3. 可以通过其不同的DNA甲基化谱或分子改变识别出三个分子亚群:
2. DNA甲基化分析用于pHGG、H3 -野生型和IDH -野生型的鉴定，它可能有助于指导额外的分子检测。
3. 可以通过其不同的DNA甲基化谱或分子改变识别出三个分子亚群:
pHGG RTK1：PDGFRA扩增（33%）4. H3和IDH1或IDH2均为野生型。
pHGG RTK2：EGFR扩增(50%的病例)和TERT启动子突变(-64%的病例)
pHGG MYCN：MYCN扩增(-50%的病例)
与CMMRD（结构性错配修复综合征 constitutional mismatch repair deficiency syndrome）或Lynch综合征相关的肿瘤通常为pHGG RTK1亚型。
鉴别诊断：
根据患者的年龄和肿瘤的位置，应考虑不同的鉴别诊断。特别对于婴儿，应排除婴儿型半球胶质瘤和促结缔组织增生性婴儿神经节胶质瘤/促结缔组织增生性婴儿星形细胞瘤;这些通常包含BRAF改变或涉及NTRK\ROS1, ALK或MET基因的融合.
弥漫性中线胶质瘤：在pHGGs, H3野生型和IDH野生型中，H3 p.K28me3 (K27me3)保持阳性表达可与弥漫性中线胶质瘤区分开来。
成人型上皮样胶质母细胞瘤：具有胶质母细胞瘤形态但具有多形性黄色星形细胞瘤DNA甲基化谱，或者同时具有BRAF突变和CDKN2A和/或CDKN2B缺失的肿瘤更有可能是成人型上皮样胶质母细胞瘤。
成人型胶质母细胞瘤：+7/-10和/或EGFRvIll突变的染色体异常在pHGG，H3野生型和IDH野生型中通常不存在。
髓母细胞瘤：通常为OLIG2阴性。而大多数pHGGs, H3-wildtype和IDH-wildtype表达OLIG2。
弥漫性中线胶质瘤：在pHGGs, H3野生型和IDH野生型中，H3 p.K28me3 (K27me3)保持阳性表达可与弥漫性中线胶质瘤区分开来。
成人型上皮样胶质母细胞瘤：具有胶质母细胞瘤形态但具有多形性黄色星形细胞瘤DNA甲基化谱，或者同时具有BRAF突变和CDKN2A和/或CDKN2B缺失的肿瘤更有可能是成人型上皮样胶质母细胞瘤。
成人型胶质母细胞瘤：+7/-10和/或EGFRvIll突变的染色体异常在pHGG，H3野生型和IDH野生型中通常不存在。
髓母细胞瘤：通常为OLIG2阴性。而大多数pHGGs, H3-wildtype和IDH-wildtype表达OLIG2。
预后：
为侵袭性肿瘤，被认为是CNS WHO 4级。2年生存率为23.5%，中位总生存期(OS)为17.2个月。pHGG MYCN的预后最差(中位总生存期:14个月)，pHGG RTK1的预后中等(中位总生存期21个月)，pHGG RTK2的预后较好(中位总生存期44个月)。
关于pHGG、H3-wildtype和IDH-wildtype的潜在靶向改变的数据很少;PDGFRA和EGFR改变可能是此类改变中最常见的，但它们的预测价值尚未得到证实。
高突变肿瘤最常出现在CMMRD（Constitutional mismatch repair deficiency ）的背景下，可能对免疫治疗有反应。
关于pHGG、H3-wildtype和IDH-wildtype的潜在靶向改变的数据很少;PDGFRA和EGFR改变可能是此类改变中最常见的，但它们的预测价值尚未得到证实。
高突变肿瘤最常出现在CMMRD（Constitutional mismatch repair deficiency ）的背景下，可能对免疫治疗有反应。
血管内皮增生和/或坏死与预后无关。