K-RAS

作者：夏成青 方娟

概述：

      RAS超家族包括150多个小的单体蛋白，具有GTP酶活性，可根据序列相似度以及功能对其进行进一步分类。RAS超家族有4个重要成员：K-Ras4a、K-Ras4b、N-Ras和H-Ras。这些蛋白高度同源，并且在所有的细胞系以及组织中都有表达，但并非冗余表达。

      RAS是人类肿瘤中常见的癌基因，如NRAS、KRAS及HRAS等基因经常出现突变。尽管RAS家族蛋白具有很高的同源性，但是不同的RAS异构体在不同的肿瘤类型中出现。KRAS突变主要位于第12、13和61号氨基酸编码子，这些突变会影响RAS介导的GTP水解作用，并会导致RAS持续性激活，进而促进细胞的恶性转化。在多种恶性疾病中，例如结肠癌（40-50%）、肺癌（15-25%）、甲状腺癌（3%）和胰腺癌等，KRAS基因的激活突变和扩增非常常见。

      目前普遍认为KRAS基因变异是多种癌症的不良预后因素，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌等[PMID：2199829，9586664，21862683，22102435]。在结肠上皮细胞中，在APC基因突变之后KRAS继发突变可以促进腺瘤向癌症转化[PMID：2841597]。大约40-50%的结直肠癌患者携带持续激活的KRAS体细胞突变，主要位于第12、13号密码子（外显子2）和61号密码子（外显子3）。KRAS基因扩增在结直肠癌中有少量报道，并且和KRAS突变相互排斥[PMID:23404247]。结直肠癌中，KRAS突变与较差的预后相关。

靶向药物：

NCCN结肠癌和直肠癌指南不推荐KRAS突变的结直肠癌患者使用西妥昔单抗和帕尼单抗等治疗，但仍可以选择贝伐珠单抗等其他靶向治疗方式（V2. 2017）。一些研究表明KRAS突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼，厄洛替尼等）及单克隆抗体（西妥昔单抗和帕尼单抗）治疗的耐药相关。MEK抑制剂在治疗KRAS突变的肿瘤中具有一定临床作用，临床前研究证据显示在KRAS突变肿瘤中靶向PI3K通路显示出一定临床前景。

一项旨在评估结直肠癌中使用阿特珠单抗（PD-L1抗体药物）和MEK抑制剂卡比替尼联合方案治疗效果和安全性研究（NCT01988896）的初步结果显示，23例结直肠癌患者中（22例KRAS突变，1例KRAS野生型），4例出现部分缓解，5例疾病稳定。

参考文献：

PMID:18804418,20022659,19117687,20817364,19349489

J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 3502)