N-RAS

作者：夏成青 方娟

概述：

RAS超家族具有GTP酶活性，包括超过150个小的单体蛋白，能够根据序列相似度以及功能进行进一步的分类。其中在人类中最重要的是三种：KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因）、NRAS（首次发现于人类成神经细胞瘤）和HRAS（Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因）。RAS参与了许多癌症的发病过程。作为常见的癌基因之一，NRAS基因的变异影响NRAS结合GTP的水解，导致NRAS持续激活，进而通过下游信号通路促进细胞的恶性转化。NRAS基因变异广泛存在于不同种类恶性疾病中，例如黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、肝癌、甲状腺癌、淋巴癌和白血病等。

在结直肠癌中，尽管最常见的RAS基因突变是KRAS突变，在1-6%的结直肠癌中也能检测到NRAS基因的第12、13和61密码子突变。KRAS和NRAS的基因突变呈现互斥性，提示二者存在功能性冗余；临床前数据显示KRAS和NRAS相同的G12D突变通过不同的机制发挥促癌作用。KRAS突变增强细胞增殖能力，而NRAS突变主要抑制细胞凋亡。结直肠癌中，KRAS和NRAS突变均预示抗EGFR治疗（如西妥昔单抗和帕尼单抗）的较差疗效。

靶向药物：

目前尚无FDA批准靶向NRAS基因的抗肿瘤药物。NCCN结肠癌和直肠癌指南中指出：NRAS突变的结直肠癌患者不推荐使用西妥昔单抗和帕尼单抗等治疗，但仍可以选择贝伐单抗等其他靶向治疗方式（NCCN, V2. 2017）。