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原发性骨髓纤维化

Primary Myelofibrosis (PMF)

夏成青,陈红梅,查宏斌

更新时间:2018-03-07 08:44:00

概述:

原发性骨髓纤维化是一种克隆性骨髓增生性肿瘤,以巨核细胞及一定程度的粒系细胞增生为特征,并伴骨髓纤维化。疾病分两个阶段,纤维化前期及纤维化期。

诊断要点:

临床及形态  

       年发病率 0.5-1.5/100000,发病高峰50-70岁,40岁以前很少发病(占10%)。临床表现及形态学与病程发展阶段有关。

1. 纤维化前期

1)临床上无或轻度脾/肝肿大,轻度贫血、轻至中度白细胞增多,血小板常明显增多。

2)无或偶见幼粒幼红细胞血象, 无或偶见泪滴状红细胞。

3)骨髓细胞密度增高,中性粒系增生,巨核系明显增生并高度不典型(巨核细胞聚集、核异常分叶、云状核、裸核、奇异形核),无或极微网硬蛋白纤维化。

2. 纤维化期

1)临床上中度至明显脾/肝肿大(由髓外造血所致),中度至明显贫血,白细胞和血小板可以减少、正常或增高;

2)典型幼粒、幼红细胞血象,红细胞形态不一和泪滴状红细胞;

2)骨髓细胞粒、红系增生低下,主要成分为增生的异形巨核细胞及伴有的网硬蛋白和胶原纤维化,血窦扩张伴窦内造血,并可见新骨形成和骨硬化。

 

诊断标准(2017年版WHO

1. 早期/纤维化前期

主要标准

1)骨髓活检巨核细胞增生伴不典型性,缺乏一级以上(>1级)网状纤维化伴年龄调整后骨髓细胞密度增加、粒系增生,红系增生常常减低。

2)不满足WHO BCR-ABL1阳性髓系白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常综合征或其它髓系肿瘤的诊断标准。

3JAK2CALR、或MPL突变,或存在其它克隆标志b,或无轻度反应性网状纤维化c

 

次要标准:最少存在下列标准的1项,连续两次检查证实

1)非由其它疾病引起的贫血

2)白细胞≥11x109/L

3)可触及的脾脏肿大

4)乳酸脱氢酶高于正常值上限

 

b.缺乏JAK2CALR、或MPL3个主要突变时,髓系肿瘤相关突变如ASXL1EH2TET2IDH1IDH2SRSF2SF3B1突变有助于疾病克隆的确定;

c.感染、自身免疫或其它慢性炎症、毛细胞白血病或其它淋巴系肿瘤,转移性恶性肿瘤或毒性(慢性)病变引起的轻度反应性网状纤维化。

 

2. 纤维化期

主要标准

1)骨髓活检巨核细胞增生伴不典型性,伴网状纤维和/或胶原纤维化2级或3

2)不满足WHO BCR-ABL1阳性髓系白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓增生异常综合征或其它髓系肿瘤b的诊断标准。

3JAK2CALR、或MPL突变,或存在其它克隆标志c,或无轻度反应性网状纤维化的证据d


次要标准:最少存在下列标准的1项,连续两次检查证实

1)非由其它疾病引起的贫血

2)白细胞≥11x109/L

3)可触及的脾脏肿大

4)乳酸脱氢酶高于正常值上限

5)外周血白细胞增高,可见不成熟粒细胞和红细胞

 

b. 骨髓增生性肿瘤伴单核细胞增多,或在疾病过程中出现单核细胞增多,类似CMML,在这种少见情况下MPN病史可排除CMML,而骨髓MPN特征性改变和/MPN相关突变JAK2CALRMPL支持MPN的诊断而不支持CMML

c.缺乏JAK2CALR、或MPL3个主要突变时,髓系肿瘤相关突变如ASXL1EH2TET2IDH1IDH2SRSF2SF3B1突变有助于疾病克隆的确定。

d.感染、自身免疫或其它慢性炎症、毛细胞白血病或其它淋巴系肿瘤,转移性恶性肿瘤或毒性(慢性)病变引起的轻度反应性网状纤维化。

 

遗传学特征

50-60% JAK2突变,24% CALR突变,8% MPL突变,12%三阴性;三阴病例中部分MPL S204P和MPL Y591N。其它染色体异常有del(13)(q12-22),der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3)、del(20q)、+8、+9等。


分子标记:

50-60% JAK2突变,24% CALR突变,8% MPL突变,12%三阴性;三阴病例中部分MPL S204P和MPL Y591N。80%以上病例可见其它基因突变或DNA变异,如 ASXL1 (36%), TET2 (18%), SRSF2 (18%), U2AF1 (16%)。其它染色体异常有del(13)(q12-22),der(6)t(1;6)(q21-23;p21.3)、del(20

鉴别诊断:

1.原发性血小板增生症:   主要需与纤维化前期原发性骨髓纤维化相鉴别。原发性血小板增生症外周血主要是血小板明显增高,粒细胞一般不高;骨髓细胞密度正常,无粒系增生,主要是巨核细胞增生,为含丰富胞浆多分叶的大巨核细胞,高度异形巨核细胞缺如或少见,不聚集成簇或仅偶而松散聚集。

2.继发于其他骨髓增生性肿瘤的纤维化:晚期慢性骨髓增生性肿瘤(如PV、CML)都可以纤维化,其形态和临床表现常与晚期原发性骨髓纤维化重叠,主要靠病史和遗传学(BCR/ABL)加以鉴别。

3.MDS伴纤维化:常见于高级别MDS。外周血小板常减少,或全血细胞减少,可见原始细胞或发育异常细胞。骨髓巨核细胞无明显增生,常有发育异常(小型、分页少),粒系和红系也可见发育异常,原始细胞增多。细胞遗传学也有助鉴别。

4.急性全髓增殖症伴骨髓纤维化:起病急,全身症状明显,但无明显脾肿大。外周全血细胞减少,可见原始细胞;骨髓三系增生,细胞异型,原始细胞增高。

参考文献:

 Tefferi A, Lasho TL, Finke CM, Elala Y, Hanson CA, Ketterling RP, et al. Targeted deep sequencing in primary myelofibrosis. Blood Adv. 2016;1:105–11. doi: 10.1182/bloodadvances.2016000208.
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