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遗传易感性髓系肿瘤

Myeloid Neoplasms with Germline Predisposition

查宏斌,陈红梅,夏成青

更新时间:2018-04-23 12:06:00

概述:

髓系肿瘤一般为散发性疾病,多见于老年人,但随着分子遗传学的发展,现在越来越多的证据显示有些髓系肿瘤,特别是MDS和AML,与遗传或胚系基因突变有关,具有其特异的遗传学和临床表现。有些病例初发即表现为髓系肿瘤,另一些病例则有先前存在的其它器官功能异常。各种年龄都可发病,多为儿童和年轻成人,但也见于老年人,取决于突变的基因。 2017年出版的WHO造血淋巴组织肿瘤疾病分类将这类疾病分为遗传易感性髓系肿瘤,根据其突变基因和临床表现,进一步分为3种亚型(附表)。

诊断要点:

遗传易感性髓系肿瘤不伴既往疾病或器官功能障碍

1.急性髓系白血病伴胚系CEBPA突变

  1)此家族性AML系由于CEBPA双等位基因突变所致,其中之一为遗传性/胚系突变,另一 系进展为AML过程中获得性/体细胞突变。临床表现为常染色体显性遗传。

  2)发病年龄多为儿童和年轻成人。表现为急性白血病,通常无既往外周血异常病史。

  3)形态学和免疫表型类似散发的AMLCEBPA突变,表现为AML伴成熟或不伴成熟,常有异常CD7表达;核型正常。

  4)需与散发AMLCEBPA突变鉴别。散发AMLCEBPA突变可为双等突变或单等位突变,但只有双等位突变者预后良好,WHO将其独立分类。遇到AMLCEBPA双等位突变病例应进行分子生物学检测除外遗传性/胚系突变。

  5)预后一般良好。


2.髓系肿瘤伴胚系DDX41突变

  1)相当一部分髓系肿瘤病例的DDX41突变为双等位基因突变,其中一个为遗传性或胚系突变(与上述CEBPA突变相似)。临床表现为常染色体显性遗传。

  2)发病年龄大(平均年龄62岁)。通常表现为MDS (低级别或高级别)或AML,也可以发生CMLCMML、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。

  3)形态学和免疫学与无DDX41胚系突变的肿瘤类似。表现为MDSAML的病例,外周血常有白细胞减少,骨髓细胞增生低下,或红系显著增生,甚至表现为急性红系白血病。

  4)预后不良。


遗传易感性髓系肿瘤伴有既往血小板疾病


1. 髓系肿瘤伴胚系RUNX1突变

   1)存在RUNX1单等位基因的遗传性突变,但进展为髓系肿瘤通常还需其它基因的获得性突变,其中包括RUNX1的另一等位基因的继发性体细胞突变。为常染色体显性遗传。

   2)患者由于血小伴功能障碍,幼年即有出血倾向。髓系肿瘤发病平均年龄33岁,最常见为MDSAML,但CMLCMML T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤等也有报道。

   3)形态和免疫学无特异,AML多表现为AML伴分化或不伴分化。

   4)需与散发的AMLRUNX1突变相鉴别,其为非遗传性体细胞突变,2107出版的WHO分类中列为暂定实体。根据家族史、临床表现、分子生物学可以鉴别。


2. 髓系肿瘤伴胚系ANKRD26突变

   1)患者存在ANKRD26遗传性突变,影响巨核细胞形成血小板的过程,系常染色体显性遗传。

   2)临床表现为血小板计数中等程度低下,有轻微出血倾向;常见的髓系肿瘤为MDSAML(较正常人群高30倍),也有报道CMLCMMLCLL

   3)血小板形态大小正常,巨核细胞增加,可有少分叶、双核等表现。MDSAML在形态学上无特异,需结合临床包括家族史和分子遗传学进行诊断。


3. 髓系肿瘤伴胚系ETV6突变

   1)胚系ETV6突变为新近发现的与血小板生成异常有关的基因突变,为常染色体显性遗传。

   2)临床表现为不同程度的血小板减少,但血小板大小正常,有轻到中度的出血倾向。偶见婴幼儿发病。易发生的髓系肿瘤包括MDSAMLCMMLB淋巴母细胞白血病和浆细胞骨髓瘤,也可以患非淋巴造血肿瘤。

   3)肿瘤的组织学无特异性。非肿瘤病人可见低分叶巨核细胞和轻度红系发育异常。


遗传易感性髓系肿瘤伴有既往其它器官功能障碍

1.髓系肿瘤伴胚系GATA2突变

  1GATA2基因调控造血、自身免疫、炎症及发育过程,其遗传性突变可导致不同的临床表现或综合症。 

  2)中位发病年龄20岁(从5个月到78岁),临床症状不一,可表现为单核细胞减少和非结核分支杆菌感染(MonoMAC综合症);缺少树突状细胞、单核细胞、BNK淋巴细胞,易受病毒感染;家族性MDS/AML;原发性淋巴水肿、皮肤疣和易患MDS/AMLEmberger综合症)。

  3)可以合并其它基因突变和染色体异常,最常见为-7。约37% MDS-7患者有GATA2胚系突变,青少年最多见。多数有GATA2胚系突变的儿童,其MDS为散发,没有家族髓系白血病史。约7%所有患MDS儿童含有胚系GATA2突变。


2.骨髓衰竭综合症和端粒酶生物缺陷疾病相关的髓系肿瘤

  1)常见遗传性骨髓衰竭综合症包括范可尼贫血(Fanconi anemia)、Shwachman-Diamond综合症、Diamond-Blackfan综合症和严重先天性白细胞减少,所累及的基因很多,多为隐性遗传;端粒酶生物缺陷疾病也属骨髓衰竭综合症范畴,有多个相关基因被发现,可为隐性或显性遗传。

  2)所有上述骨髓衰竭综合症都易患血液系统肿瘤,最常见为MDSAML,如范可尼贫血患者患MDS/AML的可能性较正常人高600-800倍。除MDS/AML外,端粒酶生物缺陷疾病患者还可以患多种实体肿瘤。

  3)一般在幼儿期被诊断,主要根据血液系统和体格检查,发现骨髓衰竭证据如单系或多系细胞减少和特有的肢体、器官异常等。少数病例早期无明显异常,至成人才被诊断。分子遗传学/基因测序可以发现相关的基因突变。


遗传易感性髓系肿瘤分类(2017年版 WHO)

遗传易感性髓系肿瘤不伴既往疾病或器官功能障碍
- 急性髓系白血病伴胚系CEBPA突变
- 髓系肿瘤伴胚系DDX41突变*
遗传易感性髓系肿瘤伴既往血小板疾病
- 髓系肿瘤伴胚系RUNX1突变*
- 髓系肿瘤伴胚系ANKRD26突变*
- 髓系肿瘤伴胚系ETV6突变*
遗传易感性髓系肿瘤伴既往其它器官功能障碍
- 髓系肿瘤伴胚系GATA2突变
- 骨髓衰竭综合症相关髓系肿瘤
- 端粒酶生物缺陷疾病相关髓系肿瘤
- 多发性神经纤维瘤、努南综合症(Noonan syndrome)、努南综合症样疾病相关        
              幼年性粒单细胞白血病(见相关章节)
- 唐氏综合症(Down syndrome)相关髓系肿瘤(见相关章节)*


*也可发生淋系肿瘤




鉴别诊断:

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