临床可见非特异性流感样症状，表现发热、头痛、腹痛及肌痛，约30-50%可见口咽或生殖器表现，急性呼吸困难发生在非特异性症状之后3-21天，无黄疸或肝肿大。可见明显转氨酶升高（AST > ALT）、白细胞减少症、血小板减少症，可发生脑炎、肾功能衰竭及弥漫性血管内凝血。新生儿HSV常在出生后5-7天出现类似细菌性败血症（拒食、嗜睡及发烧）。

组织上可见广泛非区域性凝固性出血性坏死及炎症反应不明显，在坏死周围肝细胞胞核内可见病毒性包涵体（毛玻璃样或脏污胞核伴染色质的边集），可见嗜酸性核内包涵体伴周围空晕形成，多核细胞不常见（与皮肤黏膜病变相比），针对HSV1及HSV2的抗体可以帮助确诊。

对乙酰氨基酚毒性   常见静脉周围的坏死（无明显炎症反应），药物服用史、血药浓度升高及病毒包涵体缺如。

毒素诱导性肝损伤   可见毒蕈中毒、可卡因、中药及四氯化碳诱导，无显著炎症的坏死，无病毒包涵体。

腺病毒肝炎   常发生在免疫抑制的患者，免疫组织化学染色有助鉴别。

Wilson病   肝铜升高、尿铜及低血浆铜蓝蛋白，无病毒包涵体。

急性血管损伤   急性缺血（循环休克）或静脉流出道梗阻（Budd Chiari综合征），中央静脉周围出血性坏死，静脉流出道梗阻导致的肝窦扩张，无病毒包涵体。