弥漫性中线胶质瘤，H3 K27改变（Diffuse midline glioma, H3 K27–altered，DMG）是一种通常发生于儿童的浸润性中线胶质瘤，表现为H3 p.K28me3 (K27me3)缺失，通常是H3 c.83A>T . k28m (K27M)在组蛋白H3亚型中的替换，EZHIP异常过表达，或EGFR突变。DMG被认为是CNS WHO 4级，无论是否存在微血管增生或坏死。

1. DIPG(弥漫性脑桥内胶质瘤)的年发病率约0.54例/100万人，在20岁以下人群中2.32例/100万人，无性别偏好。DIPG占所有儿童脑肿瘤的10-15%，占所有儿童脑干肿瘤的75%，丘脑肿瘤的25%。

 2. 大体检查：肿瘤细胞弥漫性浸润实质伴水肿，导致浸润部位结构增大和扭曲，以及出血或坏死带组织软化和变色。

3.组织病理学:

3.1 弥漫性浸润于中枢神经系统实质，通常无特定的血管周围或神经周围分布倾向。

3.2 大多数细胞小，形态单一,但也可多态性，表现为星形细胞、纤维性、少突胶质、巨细胞、未分化或上皮样细胞；

3.3 有丝分裂象很常见，可见微血管增生和/或坏死，但这些特征不是诊断所必需的，它们也不是生存的独立预测因子

3.4 在EGFR突变的DMG中，通常不存在罗森塔尔纤维和嗜酸性颗粒小体，很少出现坏死或微血管增生。

诊断标准：

必要条件:

弥漫性胶质瘤
H3 p.K28me3 (K27me3)缺失(免疫组化)
中线位置
存在H3 p.K28M (K27M)或p.K28I (K271)突变(对于H3 k27突变亚型)，或者存在致病性EGFR突变或EGFR扩增(对于EGFR突变亚型)或EZHIP过表达(对于H3-野生型，EZHIP过表达亚型)或弥漫性中线胶质瘤某个亚型的甲基化特征

理想条件:

分子分析的结果，能够区分H3.3 p.K28 (K27)突变亚型与H3.1或H3.2 p.K28 (K27)突变亚型 

     通常表达OLIG2、MAP2和S100。GFAP表达不一，EGFR突变亚型，通常是GFAP阳性，但可能缺乏Oligo2和SOX10。神经丝和突触素染色显示背景中浸润的神经纤维网，但肿瘤细胞为阴性。

    联合使用H3 p.K28M (K27M)和H3 p.K28me3 (K27me3)抗体是一种非常有效的诊断辅助手段。对于H3 K27改变亚型，H3 p.K28M (K27M)核阳性染色结合H3 p.K28me3 (K27me3)核免疫反应缺失能够检测浸润区单个肿瘤细胞。

    H3 p.K28I (K27I)突变或EZHIP过表达的DMG中无H3 p.K28M (K27M)阳性表达，H3 p.K28me3 (K27me3)表达缺失，应通过分子分析进一步评估。

    EZHIP (CXorf67)抗体可标记EZHIP过表达。在H3 p.K28M (K27M)改变的DMG中通常不存在。

    约50%的病例显示p53核阳性，提示潜在的TP53突变，15%的病例显示ATRX核表达缺失。

分子生物学特征的独特模式(甲基化谱基因表达，共分离突变)和临床相关特征(年龄，位置，结果)表明存在四种由驱动癌组蛋白改变定义的DMG亚型，这4个亚型无形态学差异。

H3.3 p.K28M (K27M)突变

H3.1或3.2 p.K28M (K27M)突变
H3 野生型EZHIP过表达，
EGFR突变。

    对于H3 K27突变亚型，编码组蛋白H3变体的一个基因的体细胞杂合突变导致赖氨酸(K)被蛋氨酸(M)取代，罕见情况取代异亮氨酸(I)。偶尔，H3 p.K28M (K27M)或H3 p.K28I (K271)突变与IDH1或IDH2突变或H3 p.G35R(G34R)或H3 p.G35V (G34V)突变同时发生。罕见CDKN2和CDKN2B缺失、TERT启动子突变和MGMT启动子甲基化

    EGFR突变型DMG:大多数肿瘤在编码细胞内酪氨酸激酶结构域(TKD)的外显子20中存在小的框内插入/重复，而其他肿瘤在编码细胞外结构域部分的外显子中存在错义突变，最常见的是p.A289T或p.A289V。也有报道在没有可识别突变的情况下发生EGFR基因扩增的罕见实例。

    H3 -野生型DMG与EZHIP过表达是最罕见的亚型。除了免疫组化分析外，还可以通过分子分析来检测EZHIP的过表达。比如RNA表达微阵列。

脑干肿瘤生物学行为差别很大，从低级别原发中枢神经系统肿瘤(如毛细胞性星形细胞瘤、神经节胶质瘤和MYB-或mybl1改变的弥漫性星形细胞瘤)到高级别肿瘤，包括H3 k27改变的DMG和H3野生型肿瘤(如弥漫性儿童型高级别胶质瘤MYCN亚型非典型畸胎瘤/横纹肌瘤，以及具有多层菊型团的胚胎型肿瘤)。

神经节神经胶质瘤：具有相同的H3 p.K28 (K27)突变;虽然H3 p.K28M (K27M)突变可能导致这些患者预后较差，但不应诊断为H3 K27改变的DMG。

幕下A组(PFA)室管膜瘤：H3 p.K28 (K27)突变极为罕见，但H3 p.K28me3 (K27me3)缺失或EZHIP过表达;这些肿瘤可以从形态学上与DMG区分开来。

EGFR突变型DMG必须与中脑顶盖（tectum）毛细胞性星形细胞瘤(顶盖胶质瘤)区分开来，后者是一种从中脑顶盖扩散到后第三脑室的外生性肿瘤。顶盖胶质瘤偶见T2-FLAIR高信号延伸至双侧丘脑。模拟双丘脑胶质瘤。顶盖胶质瘤可根据组织学特征和分子特征与EGFR突变型DMG区分，典型的顶盖胶质瘤显示完整的H3 p.K28me3 (K27me3)染色，野生型EGFR，常伴KRAS p.G12R和BRAF突变或融合

非中线，皮质或半球弥漫性胶质瘤伴H3 p.K28M (K27M)突变极其罕见，迄今为止，此类肿瘤的生物学和预后仍然未知，目前的建议是将其报告为“未分类的弥漫性半脑胶质瘤伴H3 p.K28M K27M突变”(NEC)。