慢性髓系白血病是一种骨髓增生性肿瘤，具有特征性的 BCR::ABL1 融合基因，外周血及骨髓以粒细胞为主要成分，第四版WHO淋巴造血系统肿瘤分类将其命名为“慢性髓系白血病，BCR::ABL1阳性”，第五版WHO淋巴造血系统肿瘤分类沿用了这一名称。

临床特征

1. 在世界范围内，CML的年发病率为每1-2/10万，男性略占优势。年发病率随着年龄的增长而增加，从每10万名儿童0.1例增加到每10万名老年人22.5例。

2. 由于TKI的应用在降低死亡率方面取得了成功(死亡率降至每年仅2-3%)，慢性粒细胞白血病的患者数量大幅增加，并将继续增加。

3. 95%以上的慢性髓系白血病诊断时处于慢性期。

4. 肿瘤细胞主要局限于血液、骨髓、脾脏和肝脏。母细胞期(BP)母细胞可浸润髓外任意部位，脾、肝、淋巴结、皮肤和软组织浸润常见

5. 常见症状包括脾肿大、体重减轻、盗汗、贫血等。母细胞期可表现出与严重贫血、血小板减少、白细胞增高相关的症状。

形态学

慢性期 

1. 外周血

1.2 由于中性粒细胞增多导致白细胞增多(12-1,000 × 10⁹/ L，中位数:~80 × 10⁹/ L)，以中幼粒细胞-分叶核中性粒细胞增多为主;儿童病例白细胞计数（WCC）通常高于成人(中位数:~250 × 10⁹/ L)。

1.2 粒细胞没有明显的异型增生。母细胞通常占白细胞的<2%。常见嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞绝对数增多。单核细胞绝对数可能增高，但单核细胞的比例通常<3%。

1.3 值得注意的是，p190 BCR::ABL1亚型通常单核细胞绝对数和百分比均可能增高，类似慢性粒单核细胞白血病(CMML)。

1.4 血小板计数正常或升高至1000 × 10⁹/ L;明显的血小板减少症在CP中并不常见。部分病例仅表现为明显的血小板增多，但没有白细胞增多，类似于原发性血小板血增多症或其他类型的MPN。

2. 骨髓涂片

2.1 细胞增多，粒细胞显著增生，成熟模式与外周血相似，主要是中幼及以下阶段粒细胞增生，没有明显异型增生。

2.2母细胞通常占骨髓细胞<5%。

2.3 红系前体细胞比例通常显著降低。

2.4 巨核细胞数量可能正常或略有减少，但40-50%的病例表现为中度至显著的巨核细胞增殖。在CP中，巨核细胞比正常细胞小，细胞核分叶减少，它们被称为“侏儒”巨核细胞，但与骨髓增生异常瘤中所见小巨核细胞不同。

2.5 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞通常增多，假戈谢氏细胞也常见。

3. 骨髓活检

3.1 切片显示在骨小梁周围常见一层未成熟粒细胞，厚度为5-10个细胞（正常厚度为2-3个细胞）。

3.2 30-40%的活检病例中见中度至显著的网状纤维化，与巨核细胞数量增加相关，常伴脾肿大。在没有使用TKI治疗的情况下，诊断时纤维化的存在与较差的预后相关，但据报道，它对TKI治疗患者的预后没有实质性影响。

4. 慢性期的脾肿大是由于成熟和未成熟的粒细胞浸润红髓索所致。肝窦和门静脉区可见类似浸润。

母细胞期

1. 在大多数BP病例中，母细胞为髓系表型，可能包括嗜中性细胞、单核细胞、巨核细胞、嗜碱性细胞、嗜酸性细胞或红系母细胞，或它们的任何组合。

2. 大约20-30%的BP病例中，母细胞为淋巴系细胞(通常为B细胞来源，尽管有T淋巴母细胞和NK细胞转化的病例报道)。

3. 序贯淋巴母细胞和髓系母细胞危象也有报道。

4. 在BP中，母细胞谱系在形态学上可能是明显的，但母细胞通常为不成熟的和/或异质性的，并且常见表达多个谱系抗原（混合表型），因此，建议对原细胞进行细胞化学和免疫表型分析。

5. 在骨髓活检标本中，如母细胞占据骨髓一定区域呈片状增生(例如，整个小梁间隙或更多)也可认为是BP的推定证据，即使骨髓其余部分仍显示为CP。

6. 在外周血或骨髓中发现真正的淋巴母细胞(即使<10%)通常被认为是母细胞期。

7. 髓外累及最常见于皮肤、淋巴结、骨骼和中枢神经系统，但也可以发生在其它任何部位。它们可能是髓系、淋系或混合表型。

加速期

在引入TKI靶向治疗前，未经治疗的CML的自然史分为两期或三期:最初为惰性CP，随后为加速期(AP)和/或BP在TKI时代，AP的诊断价值有限，现在被称为“高风险慢性期”。

免疫表型

1. 慢性期免疫表型缺乏特征性，流式细胞免疫分型可用于检测母细胞的变化，母细胞期流式细胞免疫分型对母细胞的分化方向（髓系、B系、T系、NK、混合表型）具有不可替代的作用。

2. 母细胞期：流式细胞术是表型分析的首选技术，但如果无法获得骨髓穿刺液，血液中母细胞数量不足时，也可以应用骨髓活检免疫组织化学染色。

2.1 在髓性BP中，母细胞有强、弱或无髓过氧化物酶表达，但表达一种或多种与粒细胞、单核细胞、巨核细胞和/或红细胞分化相关的抗原，如CD33、CD13、CD14、CD11b、CD11c、KIT (CD117)、CD15、CD41、CD61和糖蛋白A和C。也可表达一种或多种淋巴相关抗原。

2.2 大多数淋巴母细胞BP母细胞来自前体B细胞，表达末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)和B细胞相关抗原(如CD19、CD10、CD79a、PAX5和CD20)

2.3 少数淋巴母细胞BP母细胞为T细胞来源，表达T细胞相关抗原(如CD3、CD2、CD5、CD4、CD8和CD7)。

2.4 B细胞和T细胞的母细胞转化中都常见母细胞表达一种或多种髓系相关抗原。

2.5 双系表型病例(即具有髓系母细胞和淋巴母细胞双克隆细胞群)也有发生，也有序贯的淋巴母细胞性BP和髓系母细胞性BP的报道。

2.6 最近的一项研究显示，在引入TKI治疗后，异常母细胞类型和免疫表型(例如，嗜碱性细胞母细胞或原巨核细胞)的频率更高。

遗传学改变

1. 细胞遗传学诊断时90-95%的病例具有特征性的 t(9;22)(q34.1;q11.2)导致费城染色体, der(22)t(9;22)(q34.1;q11.2)，这种易位导致了22号染色体上的BCR基因序列和9号染色体上的ABL1区域的融合。

2. 其余的病例要么有除了9号染色体和22号染色体外，还涉及第三条甚至第4条染色体的变异型易位，要么是常规细胞遗传学分析无法识别的9q34.1和22q11.2的隐匿性易位，在这种情况下BCR::ABL1无法通过常规染色体核型分析检测，可以通过FISH分析和/或RT-PCR或NGS检测。

3. 根据染色体断裂位点不同，BCR::ABL融合存在几种不同的亚型

3.1 最常见的是 e13a2和 e14a2，合计占98%，其中大多数表达e14a2，约10%的病例同时表达两种亚型。几项研究表明，与表达e14a2的患者相比，表达e13a2 BCR::ABL1的患者在开始伊马替尼治疗后的不同时间点具有较差的细胞遗传学和分子反应，其潜在原因尚不清楚。

3.2 其余2%的CML患者表达非典型BCR::ABL1转录本，这些转录本来自M-BCR以外的BCR断点或ABL1外显子2下游。最常见的是e1a2、e19a2、e13a3和e14a3，即BCR外显子1或19与ABL1外显子2的mRNA融合，或BCR外显子13或14与ABL1外显子3的mRNA融合。

3.3 还有一些不太常见的重现性融合(例如，e6a2)，以及具有独特融合外显子和/或由于复杂的基因组重排而包含其他基因外显子的特异性变异。通常不典型变异不被认为是预后的标志。

3.4 一个例外是编码p190 BCR::ABL1的e1a2转录本，这是Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph + ALL)的主要亚型，也见于1%的CML病例，最近的数据表明，这类病例对伊马替尼的反应相对较差，可能与表观遗传修饰基因的频繁突变有关。

3.5 任何特定患者的BCR::ABL1转录本类型是稳定的，这是由t(9;22)基因组断点的位置决定的，但是，qRT-PCR的敏感性和特异性有时会引起一些混淆。例如，e13a2和e14a2的重排可以通过选择性剪接产生e1a2 mRNA，导致治疗前的大多数CML病例中可以检测到非常低水平的e1a2转录本，这些病例不应该被认为是p190 CML，因为e1a2的表达水平通常比主要亚型低100 - 1000倍，而且p210到p190的克隆进化是极其罕见的。

诊断标准：

慢性期的诊断：

基本条件

1. 外周血白细胞增多或/和血小板增多

2. 染色体检查发现费城染色体和/或分子检测BCR::ABL1阳性（PCR、FISH、RNA测序

理想条件

-骨髓穿刺确认疾病分期，如果外周血不典型或不能获得细胞穿刺，则行骨髓活检。

母细胞期诊断标准：满足下列任一条即可诊断

1. 外周血或骨髓原始细胞≥20%或骨髓活检标本母细胞占据一个完整小梁间区或更多

2. 髓外原始细胞增生

3. 外周血或骨髓出现明显的一定比例的淋巴母细胞（即使<10%也可以诊断）

1. 未经治疗，大多数CML病例在诊断后3-5年内从CP进展到晚期。这些转变阶段的临床特征是健康状态下降，出现发热和体重减轻等体征，以及与严重贫血、血小板减少、白细胞计数增加(WCC)和脾肿大相关的症状。

2. 通过靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗和严格的疾病监测，进展为晚期疾病的发生率降低，CML的10年总生存率为80-90%。  

3. 在目前TKI治疗的时代，最重要的预后指标是在血液学、细胞遗传学和分子水平上对治疗的反应。欧洲白血病网(ELN)制定了治疗里程碑，将治疗期间的反应分为最佳、警告和失败。在诊断时，基于临床和血液学结果的风险评分很有用，低风险患者对TKI的反应明显好于高风险患者，死于CML相关原因的可能性更低。总体而言，对伊马替尼的完全细胞遗传学反应率为70-90%，5年无进展，总生存率为80-95%。

4. 除细胞遗传学外，建议采用国际标准的标准化定量RT-PCR方法(is)进行随访。实现稳定的深层分子反应，根据IS调整的qRT-PCR测量的肿瘤负荷减少4个对数(BCR::ABL1^IS≤0.01%)并持续至少一年，是停止治疗的先决条件。几项研究证实，大约50%的患者可以无限期停止治疗，即所谓的无治疗缓解(TFR)。第二代TKIs能更快、更高频率地实现主要分子反应(MMR, BCR::ABL1^IS ≤0.1%)和深层分子反应(DMR, BCR::ABL1^IS≤0.01%)，这预示着与伊马替尼相比，更多患者实现TFR。然而，无进展生存率仅略有改善，无论哪种TKI作为一线治疗药物，总生存率都是相同的。今天，很少有患者死于CML，与非白血病人群相比，总体生存仅受到轻微影响。

5. 疾病进展的识别对于治疗和预后评估很重要，但CP、AP和BP之间的临床和形态学界限并不总是明确的，用于定义它们的参数在研究者之间也有所不同。此外，对CP、AP和BP的基因表达研究表明，CP向AP和/或BP的进展更符合一个两步过程，新的基因表达谱发生在AP早期(或CP晚期)，在母细胞积累和其他通常用于定义AP的特征之前。直接由CP引起的突发性BP早已被发现，在TKI时代更为常见。

6. 在TKI出现前，除了同种异体移植没有有效的治疗方法，这是AP（加速期）的识别具有重要的预后意义，但TKI的的治疗进一步模糊了这些CML阶段之间的界限。例如，研究表明，一些最初表现为AP的新诊断患者在接受TKIs治疗时，可能与那些新诊断为CP的患者有相似的结果。最近来自荷兰的一项基于人群的研究表明，根据以前的世卫组织标准，母细胞计数为10-15%的患者的预后与母细胞计数较低的患者的预后相当。在临床实践中，新出现的符合先前AP定义的患者与CP患者一样接受治疗，并根据对治疗的反应或缺乏反应对管理进行修改。即使采用TKI治疗，BP的预后仍然很差。

7. 在修订后的CML分类中，诊断时或治疗期间的AP已被取消，取而代之的是仅分为慢性期和母细胞期，因为这一新定义更符合现代治疗实践。在慢性期，诊断时和治疗期间出现的一些特征与疾病进展的风险增加有关(表1 )，并可能影响进一步的管理。其中一些被纳入风险评分，如 Sokal 和 ELTS，但其他的没有，例如，出现的额外染色体异常（ACA）对治疗的不良预后影响是公认的，但如上所述，个体ACA在诊断中的作用不太清楚。新出现的数据表明，BCR::ABL1以外基因突变的存在也可能对预后产生影响。如果验证，新的遗传信息可以合并到这个简化的CML阶段框架中，并用于支持管理决策。

8. 一些研究人员和大多数TKIs临床试验使用外周血和/或骨髓中≥30%的母细胞计数阈值来定义BP，但无论使用哪个临界值，大多数BP患者预后非常差。来自EUTOS注册的数据发现，诊断时母细胞百分比在20-29%之间的患者与母细胞百分比>30%的患者更相似，比母细胞百分比<20%的患者的生存率更低。

9. CML-CP病例的免疫表型数据表明，CD7在CD34+细胞上的表达具有不良预后意义，但预示着对TKI治疗有更好的反应。而正常的CD34+干细胞群，缺乏异常标记物(如CD7、CD56或CD11b)的表达。

表1. 慢性期疾病进展风险增加相关特征