神经母细胞瘤

赵明 刘正智

Neuroblastoma，NB

几乎全部阳性（≥95%的病例阳性）：

Beta-tubulin、Beta-catenin、Neuroblastoma、CD56

通常阳性（<95%，≥75%的病例阳性）：

PGP9.5、NSE、Synaptophysin

经常阳性（<75%，≥55%的病例阳性）：

CgA、SOX10、Vimentin

有时阳性（<55%，≥35%的病例阳性）：

ALK1、CD133、CEA-P、ALK

少数阳性（<35%，≥15%的病例阳性）：

CD146、NANOG、CD117、CD57、S100

偶尔阳性（<15%，≥5%的病例阳性）：

WT-1

几乎全部阴性（<5%的病例阳性）：

actin-HHF-35、actin-sarc、AE1/AE3、Beta-2-microglobulin、CAM 5.2、CD20、CD271、CD63、CK-PAN、DLK、FLI-1、Hep-Par1、Mesothelin、MITF、MYC、Myoglobin、PSMA、SOX9、Calcitonin、CD163、CD34、CD45、CD5、CD99、Desmin、DOG1、ERG、GFAP、HMB45、MYOD1、Myogenin、PAX5、PLAP、SALL4、SMA、TTF-1

腹膜后、肾上腺髓质、腹腔、胸腔、纵隔、盆腔、骶部、颈部

1. 属于肾上腺髓质和交感神经起源的胚胎性肿瘤，多为散发性，家族性亦可存在，多与ALK活化突变相关；神经母细胞瘤多发生于婴幼儿，40%患者在1岁以内，90%在5岁以内（中位发病年龄18个月），偶见于成人，可发生在自颅底至盆腔的任何部位，肾上腺和肾上腺外的发生比例约1.5-2:1，约1%的肿瘤原发部位可能无法明确；肿瘤直径从1cm至充满整个腹腔不等，切面常呈分叶状，质地柔软，鱼肉状，常见出血、坏死、囊性变和钙化；后腹膜肾上腺之外的较大的肿瘤常常累及临近器官（如肝脏、胰腺等）

2. 组织学上可分为未分化、低分化和分化型三种亚型：

3. 未分化型：

1）由巢状或小叶状分布的小至中等大神经母细胞所组成，巢或小叶之间为纤细的纤维血管性间隔；

2）瘤细胞小而一致，胞浆稀少，染色质细腻，核仁不明显，核分裂象较活跃；神经节细胞分化＜5%，神经节细胞分化定义为瘤细胞的胞体和胞核同时增大，细胞的直径2倍或以上于核的直径（诊断神经节细胞分化所必须），可见丰富的双嗜性胞浆，核偏位伴有空泡状染色质以及明显的核仁；部分细胞表现为未分化神经母细胞瘤和成熟的神经节细胞之间的过渡状态，表现为瘤细胞核轻度增大伴有开放的染色质和明显的核仁；

3）肿瘤内的间质无或罕见神经纤维网（神经毡）；

4）常见出血和坏死，不应将坏死误认为是神经毡结构；

4. 低分化型：

1）在未分化型的神经母细胞形态学基础上，在局灶区域或明显可见神经纤维网（神经毡）和(或)Homer-Wright菊形团（约30%）：1层或数层神经母细胞围绕中央的神经毡性间质呈放射状排列；

2）瘤细胞核染色质呈粉尘状或点彩状，神经节细胞分化＜5%；

3）偶见体积较大、异型性较明显的瘤细胞伴有开放的染色质和显著的核仁，少数可表现为Rhabdoid的胞浆特征；

5. 分化型：

1）肿瘤间质内含有大量的神经纤维网（神经毡），神经节细胞分化超过5％；

2）纤维血管间质或间隔内常见梭形施万细胞性间质，但＜50%肿瘤比例，多位于肿瘤的周边区域；

6. 少数病例瘤细胞具有明显的多形性，核深染、不规则，也称间变性神经母细胞瘤(anaplastic neuroblastoma)；

7. 另有一部分病例富于血管，瘤细胞的胞质内含有糖原，也称血管瘤样神经母细胞瘤(angiomatoid neuroblastoma)；

8. 少数肿瘤表现为胞浆较丰富伴有空泡状染色质和明显的1到4个核仁绕以核仁周空晕，称之为大细胞神经母细胞瘤。

NSE弥漫强阳性、NF、Leu-7、PHXO2B等阳性；亦常见synaptophysin、chromogranin、CD56及PGP9.5阳性。未分化的神经母细胞弥漫表达cyclind1而神经节细胞不表达，GFAP、MBP、CD99和β-2微球蛋白均为阴性。施万间质呈S100阳性。与N-MYC扩增相关的肿瘤可过表达N-myc。

N-MYC扩增，1p缺失，17q获得等

1.胚胎性横纹肌肉瘤：可见带状、蝌蚪状细胞及大多边形的横纹肌母细胞；免疫组织化学染色desmin、MyoD1、MSA和myogenin等肌源性标记物阳性。

2.骨外尤文肉瘤／外周原始神经外胚层瘤 ：瘤细胞核规则，染色质细致，胞质内多含有糖原；多无神经纤维网，菊形团结构稀少或无；瘤细胞CD99阳性，FISH检测显示EWSR1基因断裂；

3.淋巴母细胞性淋巴瘤：CD45+,tdt+, CGA和SYN阴性；

4.NUT中线癌：弥漫表达角蛋白和NUT蛋白，遗传学上存在t(15,19)易位导致BRD4-NUT基因重排；

5.转移性髓母细胞瘤：髓母细胞瘤和神经母细胞瘤均可转移至骨，神经母细胞瘤亦可转移至脑，两者在组织学尚存在明显的相似性，髓母细胞瘤年龄较神经母细胞瘤的年纪一般大5-10岁，另外需要结合病史和影像学特征；

6.促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤：desmin+， NSE+, ck+, 遗传学上存在EWSR1-WT1基因融合。

低度危险组：手术切除为主；中度危险组：手术伴化疗和/或放疗；高度危险组：多药物化疗伴手术和放疗

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Tornoczky T, Kalman E, Kajar PG, et al. Large cell neuroblasoma. A distinct phenotype of neuroadenoma with aggressive clinical behavior. Cancer 2004;100:390-397.
Magro G , Salvatorelli L , Alaggio R , et al. Diagnostic Utility of Cyclin D1 in the Diagnosis of Small Round Blue Cell Tumors in Children and Adolescents[J]. Human Pathology, 2016:S0046817716302647.