滤泡性淋巴瘤

疾病名称：

滤泡性淋巴瘤

作者：

查宏斌

英文名称：

Follicular Lymphoma, FL

在肿瘤中的表达情况：

几乎全部阳性（≥95%的病例阳性）：

BOB-1、CD71、OCT2、P27、CD20、CD79a、PAX5

通常阳性（<95%，≥75%的病例阳性）：

BCL-2、BCL6、CGET、BCL-6、CD10

有时阳性（<55%，≥35%的病例阳性）：

P-4EBP1、FLI-1、IgM

少数阳性（<35%，≥15%的病例阳性）：

CD23、CD68

偶尔阳性（<15%，≥5%的病例阳性）：

IgG、IRF-4、mdm2、CD30、IgD

几乎全部阴性（<5%的病例阳性）：

Annexin A1、Bcl3、BCL-x、CD146、CD200、CD335、CD45RO、CD72、FOXL2、TRAP、UTF1、Annexin-A1、CD138、CD163、CD3、CD43、CD5、CyclinD1、LEF1、SALL4、SOX11、ZAP70、TDT

概述：

系B细胞淋巴瘤，由生发中心B细胞组成，包括中心细胞和中心母细胞，呈现滤泡或至少部分滤泡生长模式，也有极少完全弥漫生长模式。

发病部位：

颈部和腹股沟淋巴结，并常累及脾脏、骨髓、外周血。罕见原发于结外器官组织，包括皮肤、胃肠道、睾丸等。

诊断要点：

1.发病中位年龄60岁，男女比例大致相等。常无症状，表现为全身淋巴结肿大和脾肿大。常累及骨髓和脾脏，也会累及肝脏和外周血。其他结外组织（胃肠道，睾丸等）罕见累及。
2.淋巴结正常结构消失，代之以紧密排例、大小和形状一致的不正常滤泡，常累及整个淋巴结或浸润到胞膜外。套区变薄、不完整、消失或极性不在。有的同时存在弥漫浸润区。偶而滤胞呈现出形状不规则或匐行性生长（类似进行性滤胞中心转化， PTGC）。
3.滤泡由中心细胞和不等数量的中心母细胞组成，两种细胞随机散在分布，极性和“星空”细胞消失。滤泡之间或可见浸润中心细胞。中心细胞：较中心母细胞小，核形不规则成角或有核裂，胞质少。中心母细胞：核圆形或卵圆形，呈空泡状，可见1～3核仁，多靠近核膜。滤泡之间或可见肿瘤细胞侵润，系中心细胞，但胞核相对规则。
4.免疫表型：表达B 细胞抗原如CD20和CD19，CD10+，Bcl-6+，Bcl-2+，单克隆轻链。高级别FL，CD10阴性相对常见。滤胞间肿瘤细胞（低级别或高级别）常弱表达或不表达CD10，边缘区分化区域（FL伴边缘区分化）、骨髓或外周血中的肿瘤细胞也常不表达CD10。滤胞间区的肿瘤细胞表达Bcl-6也减弱。
5.重链和轻链基因重排：单克隆重排有助诊断，但假阴性较高。
6.分级：根据高倍镜下母细胞10个视野平均计数（18mm目镜，40x物镜）。 1级，0-5/HPF；2级，6-15/HPF；3级，>15/HPF （3A，混有中心细胞；3B，母细胞实性成片几乎无中心细胞）。1-2级可合并称为低级。Ki67值大多与级别相一致，少数低级别呈现较高Ki67值。
7.报告方式：滤泡>75%，“滤泡淋巴瘤”；滤泡25-75%，“滤泡淋巴瘤，滤泡（百分比）和弥漫（百分比）”；滤泡<25%，“滤泡淋巴瘤，局灶滤泡”。
8.t(14;18)，极少数t(2;18)。检测方法包括染色体分析，FISH和PCR （前者更敏感）。低级别FL阳性率高（90%)，高级别FL阳性率低。其他常见的染色体异常累及1，2，4，7，8，X，17P等。复杂的染色体核型预后较差。

9.除Bcl-2外，少数病例还有Bcl-6重组（有助不表达Bcl-2病例诊断）。

变异型：

弥漫性滤泡淋巴瘤变异型(弥漫为主型滤泡性淋巴瘤伴1p36缺失)(Diffuse Follicular Lymphoma Variant)：大多数所谓弥漫性滤胞淋巴瘤，可能系有于所取标本不具代表性所致（如针穿刺活检），重复活检或活检不同部位淋巴结常发现滤胞成份。2017年版WHO确认了存在新的弥漫滤泡淋巴瘤变异型，无t(14;18),以弥漫生长成份为主，主要由中心细胞组成，但几乎所有病例能发现残存小滤泡（微型滤胞），弱或不表达Bcl-2，CD10阳性，几乎所有病例CD23阳性。常发生并局限于腹股沟淋巴结，病灶很少不扩散。大多数病例有1p23缺失，虽然不具特异性（普通FL也可以有此基因位点异常）。
睾丸滤胞性淋巴瘤 (Testicular Follicular Lymphoma):多见于儿童，但成人也可发病。其生物学特性于普通结性滤胞淋巴瘤不同，没有t(14;18)，细胞形态为3A，但预后良好，通常只需手术切除，不作进一步治疗。
滤泡内瘤变/原位滤泡淋巴瘤（In Situ Follicular Neoplasia/In Situ Follicular Lymphoma)：淋巴结或淋巴组织结构形态HE染色无明显异常，但免疫组化检测出滤泡中心细胞和中心母细胞强表达Bcl-2，只局限于滤泡或滤泡中的部分细胞，但可累及一个或多个滤泡，流式可检测到CD10+单克隆B细胞，有t(14;18)。滤泡内瘤变的临床意义不确定，病变本身进展成淋巴瘤的可能性较低，更大可能是先前或同时存淋巴瘤，需结合临床评估或进一步检查。如同时存在其它部位肿大淋巴结，应活检除外淋巴瘤特别是B细胞淋巴瘤。滤泡内瘤变需与滤泡性淋巴瘤累及部分淋巴结相鉴别，后者HE形态有异常，滤泡间也可能有肿瘤细胞。
十二指肠型滤泡淋巴瘤 (Duodenal-Type Follicular Lymphoma)：多见于中年人，发生于小肠，多数位于十二指肠第二段，其形态、免疫表型及细胞／分子遗传学与经典滤泡淋巴瘤一致，一般为低级别，累及黏膜和黏膜下层，不累及肠系膜淋巴结。临床表现为局限性疾病，预后佳。有别于发生于胃肠道其他部位的滤泡性淋巴瘤及结性FL累及肠道，需要加以鉴别。
滤泡性淋巴瘤，CD10-， IRF4/MUM1+: 2017年版WHO没有单列为FL变异型。见于老年人。形态学为高级别淋巴瘤（3A，3B），免疫组化CD10-、MUM-1+、Bcl-6+，大多数病例Bcl-2 阴性，少数阳性。无BCL-2 基因易位，无MUM1/IRF4基因重组，但大多数病例有BCL-6 基因扩增。预后不良。在诊断上，特别需要与大B细胞淋巴瘤伴MUM1/IRF4 基因重组（Large B-Cell Lymphoma with IRF4 Rearrangement ）相鉴别（见下）。

图片：

十二指肠滤泡性淋巴瘤，H&E

CD20

CD3

CD10

Bcl-2

Ki67

56岁男性颈部肿大淋巴结活检。滤泡性淋巴瘤，3A级

CD20

CD3

Bcl-6

Bcl-2

Ki67

68岁男性，淋巴结肿大。滤泡性淋巴瘤，3A （CD10-， MUM1+)

CD20

Bcl-6

CD10

MUM1

Bcl-2

Ki67

鉴别诊断：

1.反应性滤泡增生：滤泡大小不一，中心细胞和中心母细胞极性分布，富含“星空”细胞，套区完整且不对称。不表达Bcl-2，无t(14;18)(q32;q21)。极少数滤泡性淋巴瘤和有的亚型不表达Bcl-2，也无BL-2基因易位，要结合形态和其他免疫及分子生物学特征加以鉴别。
2.B小淋巴细胞淋巴瘤：弥漫生长伴散在增殖中心形成假性滤泡，但细胞构成不同，无套区，缺乏滤泡网状组织（CD21阴性），不表达CD10和Bcl-6。
3.淋巴结边缘区淋巴瘤：呈弥漫性、边缘区或滤泡间生长，细胞大小不等或“单核样”形态，可发生滤泡“植入”性侵润，如同时伴有滤泡增生，则很难与滤泡淋巴瘤特别是有边缘区分化的滤泡淋巴瘤相区别。以滤泡间侵润为主，细胞多形性，伴浆细胞分化及残存的明显反应性滤泡有助边缘区淋巴瘤的诊断。免疫组化、细胞遗传及分子生物学测定也有助于鉴别。
4.结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤：结节大，由小圆细胞组成，系套细胞，不表达CD10和Bcl-6。中心细胞或中心母细胞很少。散在的肿瘤细胞（ＬＰ细胞）特征明显。

5.套细胞淋巴瘤：可产生模糊结节生长方式，但常伴有弥散和套区侵润。细胞中小，形态单一，核不规则，无中心母细胞。表达cyclin D1，一般不表达CD10和Bcl-6。

6.大B细胞淋巴瘤伴MUM1/IRF4 基因重组（Large B-Cell Lymphoma with IRF4 Rearrangement ）：主要发生于儿童和年轻成人，典型病例累及并常局限于颈部淋巴结和Waldeyer 环。形态上可以是高级别滤泡性淋巴瘤 (3级)，或滤泡伴弥漫侵润，或弥漫增生如同弥漫大B淋巴细胞瘤。MUM1/IRF4和Bcl-6 强表达，至少半数病例表达Bcl-2和CD10，少数也表达CD5。大多数病例有MUM1/IRF4基因重组，常同时有BCL-6 基因重组，但无BCL-2基因易位。少数病例无MUM1/IRF4 基因重组，但有MUM1/IRF4强表达。侵袭性较儿童型滤泡淋巴瘤强，但经治疗后，预后良好。

预后：

临床表现为惰性，1-3A FL的中位存活期超过12年。发病年龄大（>60岁），晚期、多处淋巴结肿大、明显贫血、肿瘤级别高（3级）、复杂的染色体核型

治疗：

对于无症状或早期患者，临床观察随访。有症状或晚期患者，常用化疗（CHOP）或放疗，骨髓移植。