套细胞淋巴瘤

查宏斌

Mantle Cell Lymphoma, MCL

几乎全部阳性（≥95%的病例阳性）：

CD20、CD45RA、CD71、P63、PU.1、BCL-2、CD45、CD79a、PAX5、SOX11

通常阳性（<95%，≥75%的病例阳性）：

CD44、BOB-1、OCT2、CD43、CD5、CyclinD1

有时阳性（<55%，≥35%的病例阳性）：

P-4EBP1、TRAP

少数阳性（<35%，≥15%的病例阳性）：

IRF-4、P27、P53、CD117

偶尔阳性（<15%，≥5%的病例阳性）：

BCL-10-nuclear、BCL6、CD72、mdm2、BCL-6、ZAP70

几乎全部阴性（<5%的病例阳性）：

ALK1、Annexin A1、Bcl3、BCL-x、CD146、CD200、CD335、CD45RO、CGET、FLI-1、HER2、MPO、UTF1、Annexin-A1、Clusterin、CD10、CD138、CD163、CD2、CD23、CD3、CD35、CD68、CD99、ERG、LEF1、PD-1、S100、Calretinin、TDT

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种侵袭性的B细胞肿瘤，由单形性、小到中等淋巴细胞组成，细胞核不规则。其遗传学特点是CCND1易位（>95%），导致Cyclin D1持续过度表达。

淋巴结、脾脏、骨髓，外周血也常类及。结外累及部位有胃肠道和Waldeyer环等。

1.发病中位年龄为60岁，男性较多。大多数患者表现为晚期病变，如全身淋巴结及肝脾肿大并累及骨髓。外周血也常有瘤细胞，有的病例甚至类似于幼淋巴细胞白血病。
2.淋巴结正常结构消失，肿瘤常以三种方式生长：沿套区侵润，结节状侵润，弥漫性侵润。以上三种生长方式可以混合存在。瘤细胞小到中等，大小一致，核不规则，胞浆少，无核仁。无转化细胞（中心母细胞）和增殖中心。可有散在上皮样组织细胞。
3.免疫表型：表达B细胞抗原并共表达CD5（CD43也可阳性），cyclin-D1阳性（>95%病例），SOX11阳性（>90%病例，包括cyclin-D1阴性病例），MUM1有时阳性。少见或罕见的表型有如CD5-、Bcl6+、CD10+。CD20和轻链中等强度阳性（流式这一特点有助于与CLL鉴别），CD23弱阳性或阴性，CD200通常阴性（非结性者可阳性）。

4.t (11;14) （>95%病例）。可同时存在其它遗传学改变，如MYC、BCL6、TP53等基因异常、复杂核型和一些基因的突变（如NOTCH）。

5.形态学变异：

1）母细胞样套细胞瘤：细胞小到中等，核圆形、染色质稀疏似淋巴母，分裂指数高（最低20-30%）。复杂染色体核型，临床侵袭性强，预后差。　

2）多形性套细胞瘤：细胞大小不等包括很多大细胞，核仁突出，分裂指数高。复杂染色体核型，临床侵袭性强，预后差。

3）边缘区样套细胞瘤：细胞含较丰富胞浆，淡染，类似边缘区细胞。

4） 小细胞型套细胞瘤：细胞与小细胞淋巴瘤类似，无幼淋巴细胞或副免疫母淋巴细胞，cyclin D1 阳性。

变异型：

1. Cyclin-D1阴性套细胞瘤：极少见。临床表现、形态学和基因表达图谱与典型MCL相同，但不表达Cyclin-D1，没有t(11;14)。然而，一般SOX11＋。对于SOX11也阴性的病例，诊断需极其谨慎。免疫组化cyclin-D2或cyclin-D3有可能阳性，但对确诊没有帮助，因其它淋巴瘤也可阳性。另外，也有罕见病例免疫组化cyclin-D1+，但检测不到t(11;14)。

2. 原位套细胞瘤变（in situ mantle cell neoplasia): 背景为反应性改变（滤胞增生），Cyclin-D1+/t(11;14)+瘤细胞通常仅累及套的内侧或内圈，偶也可累及套区外侧部分或散在累及整个套区、或累及滤胞内。外周血发现循环瘤细胞不影响对原位套细胞瘤变的诊断。免疫组化经常CD5阴性，部分病例SOX11-，有些可能系白血病样非结性套细胞淋巴瘤累及淋巴结或结外组织。需注意与MCL套区生长模式相鉴别，如果整个套组弥漫累及伴套区扩大，应诊断为MCL为宜。原位套细胞瘤变患者临床过程惰性，可长期存活，但有的同时伴有其它淋巴瘤或进展成典型的MCL。

3. 白血病样非结性套细胞淋巴瘤（leukemic non-nodal mantle cell lymphoma):  患者表现为套细胞淋巴瘤累及外周血和骨髓，有时也累及脾脏，但不累及淋巴结（小于1-2 cm）。肿瘤细胞形态常类似慢性淋巴细胞白血病，并可以植入淋巴结套区（形态与原位套细胞瘤变重叠），也可浸润结外炎性部位（如H. pylori感染性胃炎）。免疫组化cyclin-D1+，但一般不表达SOX11，CD5阴性者也较多，且部分病例表达CD200。遗传学有t(11;14)，但不像典型MCL常有复杂核型。预后较典型MCL好，临床相对惰性。但有的病例进展为侵袭性，伴或不伴淋巴结肿大，或转化为母细胞样或多形性。

表达B细胞抗原并共表达CD5（CD43也可阳性），cyclin D1、SOX11阳性。在流式，CD20和轻链中等强度阳性，这一特点有助于与CLL鉴别。

CCND1易位

1.弥漫性大B细胞淋巴瘤：形态类似多形性变异型，但不表达cyclin D1。需注意的是，弥漫大B细胞瘤有表达CD5亚型也有表达cyclin D1亚型，但前者不表达cyclin D1，后者无t(11;14)。
2.淋巴母细胞淋巴瘤：形态与母细胞样套细胞瘤相似，但表达不成熟抗原CD34和 TdT，而不表达cyclin D1。
3.慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤：组织学存在增殖中心，由小淋巴细胞，幼淋细胞和副免疫母细胞混合构成。CD20和轻链弱表达，不表达cyclin D1。慢性淋巴细胞白血病和免疫学与白血病样非结性MCL形态学可相似，免疫学也有相似之处（如两者多可以CD5+、SOX11-），但后者cyclin-D1+/t(11;14)+。
4.滤泡性淋巴瘤：异常结节（生发中心）由中心细胞和中心母细胞组成，表达CD10 和Bcl-6，但不表达cyclin D1。
5.淋巴结边缘区淋巴瘤：弥漫或边缘区生长，常有单核细胞样改变，不表达cyclin D1， CD5 一般也阴性。

存活期3-5年。分裂指数高（>30%）、母细胞变异、多形性变异、复杂染色体异常预后。2022年第五版WHO肿瘤分类提出套细胞淋巴瘤的3个高危因素和3中惰性情况。三个高危因素是：1.细胞形态学(母细胞样亚型和多形性亚型)；2.TP53 缺失/突变（阳性阈值为50%）；3.高增殖指数(Ki-67>30%) 。三种惰性情况为:1.Ki-67<10%；2.原位套细胞肿瘤；3.白血病性非结性MCL。

CHOP，hyper-CVAD，干细胞移植

2022 第五版WHO淋巴造血系统肿瘤分类。